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ADC（Antibody–Drug Conjugates），全称“抗体偶联药物”，是一类抗体、连盘考和细胞毒性药物构成的靶向药物，以单克隆抗体为载体将细胞毒药物以靶向表情高效地运输至贪图肿瘤细胞中，兼具传统化疗的强劲杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。

理念念的ADC药物在血液轮回中保握厚实，精确到达养息贪图，并最终在贪图近邻（如癌细胞）开释细胞毒性有用载荷。为了使ADC药物收尾理念念的疗效和安全性，在构建ADC时需要轮廓研讨五大中枢要素：靶点、抗体、集中子、毒素和偶联表情。

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图1. ADC药物的结构和性格[1]

ADC作用机制始于与靶细胞的联结，肿瘤细胞上抒发的靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的教学办法，况且ADC药物与抗原联结后，还要草率被细胞内吞，在肿瘤细胞内转运和降解。因此，遴荐合适的靶点是ADC的首要研讨成分之一。

靶点性格

理念念的靶点应具备以下特质：

（1）组织特异性强：为了缩小脱靶毒性，靶向抗原应仅抒发或主要抒发在肿瘤细胞中，在昔时组织中低抒发或不抒发。举例，与昔时细胞比拟，某些肿瘤中HER2的抒发大要超越昔时细胞100倍；

（2）抗原厚实性高：为幸免肿瘤靶向性缩小和安全性问题，靶向抗原应是名义（或细胞外）抗原，而不是细胞内抗原，且靶抗原应当长短分泌的，以幸免被轮回系统识别；

（3）抗原高效内化：理念念的靶抗原在与相应抗体联结后草率内化，使ADC药物参加癌细胞，通过符合的细胞内运输路线和开释细胞毒性有用载荷。

现在获批ADC药物针对的靶抗原赓续是癌细胞过抒发的特异性卵白，包括实体瘤中靶点HER2、Trop2、Nectin4和EGFR，以及血液恶性肿瘤靶点CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础筹商的鼓动下，ADC靶抗原的遴荐已渐渐从传统的肿瘤细胞抗原延迟到肿瘤微环境中的靶标（如在基质和脉管系统）。

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图2. ADC药物靶点遴荐（肿瘤细胞和肿瘤微环境）[1]

已批准上市的ADC靶点

自第一个ADC药物Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin）于2000年获取FDA批准以来，为止2024年，现在各人共有14款ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。这14款ADC药物对应12个靶点，分散为HER2、CD22、BCMA、CD33、CD30、CD79b、Nectin-4、EGFR、CD19、TissueFactor（TF）、FRα和Trop2。

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表1. 上市ADC药物靶点[1，2]

ADC靶点研发情况

据统计，各人有800多款ADC药物处于不同研发阶段，ADC药物的热点靶点有HER2、Trop2、EGFR、c-Met、B7-H3、HER3、Nectin-4、CLDN18.2、PDL1等多个造就的靶点。

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图3. 各人在研ADC靶点分散（名次前20位）[2]

肺癌范围ADC药物常见靶点

ADC药物在肺癌范围中的探索主要针对HER2，HER3，Trop2，MET，CEACAM5，B7-H3等靶点（图4），并展现出了极大的欺诈后劲。

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图4. 肺癌ADC药物靶点概述[3]

1. HER2靶点

HER2是一种受体酪氨酸激酶（RTK），被以为长短小细胞肺癌（NSCLC）的养息靶点。由于HER2比其他HER眷属成员更龙套易发生内化和降解，这些成员发达出更高的受体调遣，因此它不错在细胞膜上保握较万古辰的活化，代表了ADC研发表面的理念念靶点。

2. HER3靶点

HER3是RTK HER眷属的另一个成员，赓续在NSCLC中抒发（高达83%）。HER3异源二聚化是EGFR酪氨酸激酶扼制剂（TKI）耐药的一种机制，通过增强HER3依赖性致癌信号激活证据作用。

3. Trop2靶点

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Trop2是上皮细胞粘附分子（EpCAM）眷属的跨膜糖卵白，在多量肿瘤中抒发，但偶尔在昔时组织中抒发。

4. CEACAM5靶点

癌胚抗原筹商细胞黏附分子（CEACAMs）是一类细胞名义糖卵白眷属。CEACAM5在几种肿瘤类型中有遴荐性地抒发，包括肺癌。

5. MET靶点

MET是肝细胞滋长因子的酪氨酸激酶受体，在NSCLC中，MET过抒发约有30%-50%，而MET扩增（1.5%）或MET外显子14跳动突变（3%）是主要致癌脱手成分。

6. B7-H3靶点

B7-H3（又称CD276）是B7眷属卵白弘远的免疫查验点分子，其配体尚不解确，在癌细胞中高度抒发。

在肺癌范围，除上述靶点外，EGFR、AXL、PVRL4等其他靶点，也齐在临床成立中。

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表2. 肺癌临床研发中ADC药物的靶点汇总[3]

结语

要而论之，ADC赛谈的竞争日趋尖锐化，靶点布局同质化问题严重，大多靶点齐处于临床疗效考据阶段。奈何从时刻、顺应症等不同维度优化靶点遴荐，各异化靶点上风，是今后探索的办法。

下期预报

ADC详解系列第二期——抗体篇

参考文件：

[1] Fu Z， Zhang Y. Antibody drug conjugate: the 'biological missile' for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93

[2] https://www.pharmcube.com/ (医药魔方)

[3] Passaro A， Jänne PA， Peters S. Antibody-Drug Conjugates in Lung Cancer: Recent Advances and Implementing Strategies. J Clin Oncol. 2023 Jul 20;41(21):3747-3761. doi: 10.1200/JCO.23.00013. Epub 2023 May 24.

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